Bộ phim có sự góp mặt của nhiều diễn viên được khán giả yêu mến như diễn viên Ốc Thanh Vân, Hiếu Hiền, La Thành, Quang Đăng, Khả Ngân… Đặc biệt, đó là sự xuất hiện của danh hài Bảo Liêm, lần đầu tiên về nước đóng phim điện ảnh.

 

Trong Cao thủ ẩn danh, dì Năm “Hột gà” (Ốc Thanh Vân thủ vai) vốn là một cao thủ võ lâm sống ẩn dật bằng nghề bán bột chiên. Dì tần tảo một mình nuôi cô con gái khôn lớn, tên là Bảo Yên. Bảo Yên (hotgirl Khả Ngân) xinh xắn, thông minh, được mẹ truyền thụ võ công từ nhỏ, đồng thời thừa hưởng dòng máu nghĩa hiệp của gia đình nên cô hay hành hiệp trượng nghĩa.

 

Bên cạnh dì Năm và Yên, luôn có một người hàng xóm tốt bụng tên là Bảy “bún bò” (danh hài Bảo Liêm). Ông này tình tình tốt bụng, hiền lành, rất mê võ nghệ, luôn muốn được hành hiệp như mẹ con Bảo Yên. Con của ông Bảy là Hai Lém (Hiếu Hiền thủ vai) - anh thanh niên hiền lành, cục mịch, tốt bụng thầm yêu trộm nhớ Bảo Yên. Hai cha con thương yêu nhau nhưng lại khắc khẩu, suốt ngày cứ cãi cọ hoài tạo nên những tình huống vô cùng hài hước.

 

Ngoài việc phụ giúp mẹ buôn bán, Bảo Yên còn rất đam mê ca hát. Cô theo đuổi ước mơ trở thành một ca sĩ, vừa để thỏa niềm đam mê, mà còn để có dịp gặp lại một chàng trai mà cô thầm thương từ thời trung học. Chàng trai đó hát hay, đàn giỏi, học trên Yên 2 lớp, và nay đã thành một ca sĩ nổi danh, tên là Lâm Gia Lạc (Quang Đăng thủ vai). Lâm Gia Lạc hiện nay là ca sĩ độc quyền của Công ty âm nhạc Rada, mà người giám đốc công ty là Hùng, còn được gọi là Hùng “Rada” (diễn viên Huỳnh Anh Tuấn). 

 

Hùng được xem là ông bầu có tiếng trên đất Sài Gòn, một người khéo léo, luôn có nhiều chiêu trò để lăng xê cho ca sĩ “gà” của mình. Nhưng cách quản lý của Hùng luôn độc đoán, ranh ma, bóc lột công sức của ca sĩ. Từ những bất đồng trong công việc, Gia Lạc và Hùng xảy ra nhiều mâu thuẫn, khiến Gia Lạc phải chạy trốn rồi gặp gia đình dì Năm, chú Bảy và từ đó nảy sinh những tình huống éo le và hài hước đầy lôi cuốn…