Thế Khải (Thanh Duy) là cháu nội ông bà Thanh, gia đình có một cửa hàng thuốc đông y nổi tiếng. Tài sản gia đình anh bị người cậu ruột Lê Trung chiếm đoạt dần dần tiêu tan. Cha anh - ông Lê Thành, lên Sài Gòn lập nghiệp nhưng lâm bệnh và qua đời, để lại vợ và Thế Khải cùng em gái Thiên Trang (Thiên Thanh). Trước khi nhắm mắt, ông muốn anh cưới Trinh Trinh (Quỳnh Lam) - con gái ông Tấn Phát, một người bạn thân, cũng như tiếp nối nghề thuốc gia đình, làm rạng danh tên tuổi Hòa Hưng Đường. 

 

Trinh Trinh là con gái độc nhất của ông Tấn Phát - chủ của chuỗi của hàng kim hoàn giàu có nhất nhì Cần Thơ. Ông Phát biết Thế Khải là con trai Lê Thành nên chủ động nhắc lại lời giao ước năm xưa. Ông hứa sau khi anh học xong nghề và cưới Trinh Trinh, sẽ dùng tiền bạc, mối quan hệ, giúp anh mở phòng chuẩn trị Đông Y ở Sài Gòn.

 

Thế Khải không muốn trái ý người mẹ mang bệnh tim nhưng cũng không muốn phụ tình Dạ Thảo (Ngọc Lan) - người con gái anh yêu. Mẹ anh liên tiếp gây áp lực khiến anh bằng lòng cưới Trinh Trinh. Tin Thế Khải phản bội mình cưới vợ đẹp giàu làm Dạ Thảo chết lặng. Đúng lúc Thế Khải cố tìm quên hạnh phúc bằng sự giàu có, vật chất, vợ đẹp ngoan hiền, thì Trinh Trinh bỗng cúi đầu thú nhận mình không còn trinh trắng, “cái ngàn vàng” đã đánh mất trong một lần đi chơi năm cuối cấp.

 

Thế Khải cảm giác gia đình nhà vợ dùng tiền ép mình “đổ vỏ” nên không tiếc lời sỉ nhục vợ. Vốn không yêu, lại mang nặng tư tưởng phong kiến, Thế Khải đâm ghê tởm vợ và quyết định không chung chăn gối. Thất vọng, anh tìm đến Dạ Thảo, đưa cô đi chơi Vũng Tàu. Trong đêm, cô trao cái quý giá nhất đời mình cho anh. Thế Khải về bắt Trinh Trinh giao hết tài sản ba mẹ vợ và đem bán, mua nhà lầu nội thành, chính thức cuộc sống như vợ chồng cùng Dạ Thảo khi cô có thai…

 

Bà Thành (Hoàng Trinh) cùng em gái Thiên Trang đến nhà Dạ Thảo đánh ghen. Thế Khải tức giận, tiết lộ Trinh Trinh không còn trong trắng khi về làm vợ anh. Bà Thành bàng hoàng, từ đó mang tâm lý ghét bỏ con dâu nhưng Trinh Trinh vẫn chấp nhận phận làm dâu, hiếu thảo với mẹ chồng, tận tụy với chồng. Thế Khải ép vợ mình và bà Thành phải chấp nhận cho anh lấy Dạ Thảo về làm vợ hai…

 

Bộ phim Hai người vợ tái hiện quan niệm khắc nghiệt về “tam tòng tứ đức” của phụ nữ xưa, có mặt dàn diễn viên quen thuộc: Ngọc Lan, Quỳnh Lam, Thanh Duy, Quốc Trầm, Thiên Thanh, Đinh Hữu Tài, Hoàng Trinh, Ôn Bích Hằng, Bảo Trúc, má Hiền, Hữu Thành, Hà Chiêu, Trần Hậu, Hoa Tiên, Michael Kiệt, Bảo Trường, Dương Cường…